NEJM
Artículo de revisión
Fecha de publicación: 17 de setiembre de 2020
Resumido por: Yirlany Padilla Ureña. Interna universitaria de la UCR.
Revisado por: Manuel E. Soto-Martínez, MD MSc
INTRODUCCIÓN
La inducción y mantenimiento de una tolerancia inmune robusta ha sido el santo grial de la inmunología por décadas. En ausencia de falta de respuesta a autoantígenos, la reactividad descontrolada puede llevar a trastornos como alergias alimentarias y enfermedades autoinmunes. En entendimiento de eventos moleculares asociados a reconocimiento y activación de células T ha permitido el surgimiento de abordajes para inducción de tolerancia.
MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
Timo y tolerancia central
Las células T orquestan respuestas inmunes tanto de manera indirecta como directa. Son capaces de reconocer antígenos extraños gracias a los receptores de células T (TCR) que permiten una respuesta inmune sin daño colateral a tejidos nativos. Paralelamente las células T reguladoras (Tregs) reconocen péptidos propios y al activarse, permiten un control de las células T patogénicas autoreactivas.
El timo es el sitio en el que nacen las células T. Las células madre CD34+ de médula ósea migran hacia el timo, donde se diferencian y adquieren la expresión de TCR.
Cada célula T debe pasar primero por una etapa de selección denominada selección positiva, en la cual interaccionan con complejos péptido-Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC). Aquellos que perciban señales de poca intensidad sobrevivirán. Este primer paso asegura que las células T sean capaces de reconocer antígenos peptídicos extraños unidos a proteínas codificadas por alelos del MHC.
Una vez atravesada esta etapa, continua la selección negativa. Las células tímicas epiteliales medulares (mTECs) expresan el factor de transcripción Regulador Autoinmune (AIRE), el cual permite expresar numerosos antígenos tejido-específicos, los cuales son presentados a las células T en desarrollo. Si la célula T muestra una afinidad fuerte a los autoantígenos, es eliminada debido a que presenta autorreactividad.
En resumen, la selección positiva se encarga de preservar células T capaces de montar una respuesta inmune y la selección negativa actúa como un filtro para desechar aquellas células T autoreactivas.
Tolerancia periférica
Muchas células T autoreactivas escapan a la selección negativa, por esta razón hay mecanismos periféricos que aseguran que se mantenga la autotolerancia.
Una señalización T efectiva involucra tanto al receptor antígeno-específico como señales coestimulantes que inducen proliferación, diferenciación y supervivencia. Los ligandos CD80 y CD86 son expresados a nivel de células presentadoras de antígenos (APC) tras activación mediante receptores tipo toll (TLRs) y factores solubles. Solo aquellas células que reconozcan al antígeno nominal (primera señal para que la célula T se active) responden a señales coestimulantes. El bloqueo de estas señales lleva a apoptosis celular antígeno-específica, inactivación clonal e inducción de tolerancia.
Estos hallazgos proveen nuevas oportunidades terapéuticas para el bloqueo de actividad T autorreactiva e inducción de tolerancia a largo plazo.
Los reguladores negativos o puntos de control son otro mecanismo de control de la célula T activada. Estos incluyen al CTLA-4 y PD-1, los cuales detienen la activación del sistema inmune cuando se unen a sus ligandos, lo que lleva a inducción de tolerancia, por lo que dirigir las terapias hacia estos puntos de control ha resultado en la generación de nuevas drogas modificadoras de tolerancia.
Otro mecanismo clave en la tolerancia periférica son las Tregs, T reguladora tipo 1 inductora de IL-10 (Tr1) y T ayudadora tipo 3 productora de TGF-β (Th3). Las Tregs juegan un papel fundamental en la homeostasis inmune. Durante la selección negativa en el timo un subgrupo de células T que expresan TCRs de alta afinidad se convierten en Tregs tímicas (tTregs) maduras y autoreactivas capaces de poblar tejidos periféricos linfoides y no linfoides.
El rol de estas células a nivel periférico es detener la autoreactividad y promover la reparación y regeneración de tejidos.
Cabe mencionar que estas Treg no solo se generan en el timo, sino que, además, pueden desarrollarse por estímulos antigénicos en la periferia y se conocen como pTregs. Las tTregs en conjunto con las pTregs, Th3 y Tr1 proveen un repertorio amplio de reconocimiento de antígenos para controlar la autoreactividad patogénica.
Las APC funcionan en conjunto con las Tregs para el control de la inmunidad ya que las Tregs expresan altos niveles de CTLA-4, el cual puede bloquear la coestimulación y entregar una señal inhibitoria a la APC para que se convierta en una célula tolerogénica.
INDUCCIÓN DE LA TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
Reinicio del sistema inmunológico
La manera más efectiva de generar tolerancia inmunológica es reiniciar y rebalancear el sistema inmune y para esto existe dos abordajes principales: trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HST) y la depleción masiva de células inmunes. Ambos métodos inducen tolerancia al exponer a un sistema inmune en recuperación y regeneración a un antígeno tolerogénico. El problema es que llevan a la eliminación de subtipos de células T, como aquellas involucradas en la protección contra infecciones y, potencialmente, cáncer.
Células T patogénicas como blanco terapéutico
Hay tres abordajes principales para lograr este objetivo, y son:
- Apoptosis de células T efectoras altamente activadas: el anticuerpo monoclonal anti-CD3, teplizumab, es capaz de inducir apoptosis e inactivación funcional de células T efectoras altamente activadas, sin perjudicar células T naive o Tregs. Se ha visto que esta terapia no solo retrasa el desarrollo de la enfermedad, sino que, además, puede inducir tolerancia sostenida.
- Inhibición de vías coestimulantes: los antagonistas solubles de CD28, abatacept y belatacept han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de artritis reumatoide y rechazo de trasplante renal. El problema ha sido la disminución paulatina de su eficacia a consecuencia de menor supervivencia de Tregs, debido a que el desarrollo de estas es dependiente de la señalización por CD28.
- Tolerancia antígeno-específica: las terapias autoantigénicas son la manera más selectiva de eliminar células T autoreactivas sin aumentar el riesgo de infecciones y cáncer. El poder de los antígenos para inducir tolerancia bajo las condiciones adecuadas, es lo que ha permitido el desarrollo de terapias basadas en tolerancia inducida por péptidos. Esta se ha asociado con inducción de Tregs y células dendríticas tolerogénicas.
Vías regulatorias como blanco terapéutico
Defectos en la regulación de Tregs se asocian a distintos tipos de autoinmunidad en humanos, lo que sugiere que mejorar el número y/o la función de estas puede ser efectivo para detener la autoinmunidad. Para esto, se han realizado abordajes con IL-2 a dosis baja que aumentan número y función de Tregs, terapias que promueven el desarrollo de Tregs como la rapamicina y la coadministración de péptidos tolerogénicos.
CONCLUSIONES
- Existen mecanismos centrales y periféricos de tolerancia inmunológica. A nivel central la selección positiva y negativa regulan este proceso y a nivel periférico interactúan muchos factores como señales coestimulantes, puntos de control, Tregs y APCs.
- La inducción de la tolerancia se puede lograr mediante tres mecanismos: reinicio del sistema inmune, terapia dirigida a células T patogénicas y terapias dirigidas a controlar vías regulatorias.
- Las terapias tolerogénicas individuales pueden ser más efectivas si se usan antes de que haya suficiente daño tisular con expresión del fenotipo de la enfermedad.
- La tolerancia duradera requiere de eliminación o regulación de los efectores de la enfermedad y reparación del tejido dañado.
- El sistema inmune es un sistema dinámico que ha evolucionado para lidiar con insultos exógenos y endógenos. Su reto es el balance entre el desarrollo de células efectoras potentes para combatir patógenos externos y la necesidad de un control homeostático que pueda detener la autoinflamación no deseada.
Referencia bibliografica: Bluestone J, Anderson M. Tolerance in the Age of Immunotherapy. NEJM. 2020;383:1156-66.
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