medRxiv
Tipo de artículo: artículo original
Fecha de publicación: 10 de julio de 2020
Resumido por: Yirlany Padilla Ureña. Interna Universitaria de la UCR.
Revisado por: Manuel E. Soto-Martínez, MD MSc.
PUNTOS IMPORTANTES
- La hiperinflamación en MIS-C difiere de la que se presenta en la fase aguda por COVID-19.
- Ciertos subgrupos de células T permiten discriminar entre enfermedad de Kawasaki y MIS-C.
- IL-17A es la principal efectora en la inmunopatogénesis de la enfermedad de Kawasaki, más no en la hiperinflamación asociada a MIS-C.
- Hay auto anticuerpos anti-endoglina elevados en MIS-C y en un subgrupo de pacientes con enfermedad de Kawasaki.
INTRODUCCIÓN
Las razones por las que la infección por SARS-CoV-2 son más leves en niños aún se desconocen, sin embargo, algunas teorías han surgido en cuanto a diferencias del sistema inmune, inmunidad cruzada contra otros coronavirus, diferencias en la expresión del receptor ACE2, así como un mejor estado de salud y menos comorbilidades en niños en comparación con adultos.
Recientemente se han reportado casos del síndrome de hiperinflamación severa asociado a COVID-19, el cual es potencialmente letal. Estos niños se presentan con fiebre y algunos hallazgos asociados a la enfermedad de Kawasaki y en presentaciones más severas, inclusive pueden debutar con shock cardiogénico y signos de encefalitis.
METODOLOGÍA
Se realizan diversos métodos de análisis combinados para el estudio de células del sistema inmunitario, citoquinas y autoanticuerpos en 4 grupos: niños sanos, niños SARS-CoV-2 positivos sin MIS-C (CoV2+), niños con MIS-C y niños con enfermedad de Kawasaki SARS-CoV-2 negativos (EK).
RESULTADOS
Niños con SARS-CoV-2, MIS-C y enfermedad de Kawasaki
Edad: los niños con EK son menores que los niños con MIS-C.
Conteo de leucocitos: los niños con MIS-C y CoV2+ presentaron conteos más bajos de leucocitos y linfopenia en comparación a los pacientes con EK. La linfopenia es más marcada en pacientes con MIS-C versus niños con CoV2.
Ferritina: los niveles de ferritina están significativamente más aumentados en niños con MIS-C versus niños con EK o CoV2+.
Diferencias entre la hiperinflamación durante COVID-19 grave y MIS-C
Adultos críticamente enfermos por COVID-19 tienen diferentes perfiles de citoquinas en comparación con los grupos de análisis de este estudio. Se postula que los principales contribuyentes a esta diferencia son las IL-8 y IL-7 y la metaloproteinasa MMP-10, los cuales no se asocian a COVID-19 grave, pero sí a MIS-C y EK.
Los adultos tienen una reducción de la subpoblación de células T efectoras diferenciadas, mientras que niños con MIS-C y CoV2+ muestran un aumento de estas.
Diferencias en subpoblaciones de células T en MIS-C versus enfermedad de Kawasaki (análisis de muestras pretratamiento)
Conteo total de células T: disminuido en ambos estado hiperinflamatorios (MIS-C y EK).
Células T CD4+: pacientes con MIS-C y CoV2+ presentaron una distribución similar, indicando que las diferencias en relación con niños sanos pueden atribuirse a la infección de SARS-CoV2 directamente. En comparación a pacientes con EK, estos dos grupos presentaron mayor cantidad de T CD4+ de memorias efectoras y centrales pero menos T CD4+ naïve y menores niveles de T ayudadoras foliculares.
Descifrando la tormenta de citoquinas en MIS-C y enfermedad de Kawasaki
Las principales citoquinas elevadas durante la tormenta de citoquinas son la IL-6, IL-17A y el CXCL10.
La IL-17A está elevada en EK pero es significativamente más baja en MIS-C, indicando que existe diferencia en la inmunopatología de ambos estado hiperinflamatorios.
La proteína plasmática ESDN y la metaloproteinasa MMP-10 fueron más abundantes en la EK en comparación a MIS-C. Estos hallazgos colectivamente indican un mayor compromiso arterial en EK.
Análisis multiómicos determinan que el MIS-C se encuentra en la intersección entre la COVID-19 y la enfermedad de Kawasaki
Los parámetros que permiten discriminar el MIS-C de la EK y CoV2+ son las poblaciones de células T naïve, CD4+ de memoria centrales y las citoquinas TGFß y CXADR3. Con tan pocos valores se podría diferenciar el MIS-C de otras entidades, por lo que tienen un valor diagnóstico y pronóstico.
Los perfiles de autoanticuerpos revelan los antígenos candidatos
Los principales antígenos contra los que se encontraron autoanticuerpos fueron aquellos relacionados a procesos de desarrollo cardiaco, regulación de la respuesta inmune y desarrollo de vasos sanguíneos.
Dentro del grupo de proteínas involucradas en el desarrollo cardiaco, la principal fue RBPJ, la cual regula procesos proangiogénicos en el corazón, se relaciona a la ruta de señalización Notch y a la tolerancia periférica mediada por T reguladores. Todos los pacientes del estudio con MIS-C y algunos con EK presentaron niveles altos de autoanticuerpos anti-RBPJ.
Otro antígeno relacionado fue la endoglina, una glicoproteína esencia para la integridad de las arterias. Todos los pacientes con MIS-C, y algunos con EK, presentaron títulos elevados de auto anticuerpos anti-endoglina.
DISCUSIÓN
A pesar de que existen similitudes en la respuesta inmune en la EK y MIS-C, también existen diferencias significativas como la hiperinflamación mediada por IL-17A en la EK, pero no en MIS-C. Además, las diferencias en subpoblaciones linfocitarias y mediadores de citoquinas, coloca al MIS-C en una intersección entre las respuesta inmunes por EK y COVID-19 grave.
Los niveles más altos de biomarcadores asociados a arteritis y enfermedad coronaria en la EK sugieren un compromiso endotelial más difuso en MIS-C.
Los autoanticuerpos encontrados en MIS-C están relacionados a proteínas reguladoras de la respuesta inmune y proteínas estructurales cardíacas. Esta hipótesis de la importancia inmunopatológica de los anticuerpos está respaldada por la eficacia del tratamiento con IGIV a pacientes con MIS-C.
A diferencia de la COVID-19 grave en adultos, los niños con MIS-C y CoV2+ presentan mayor cantidad de células T efectoras diferenciadas que generalmente son el reflejo de linfocitos T inmunosenescentes y desregulados, lo que puede ser una consecuencia directa de la infección.
Dentro de las opciones terapéuticas está la IGIV, los corticosteroides y el bloqueo de la IL-1. Se reportan otros tratamientos como el bloqueo del TNFα e IL-6, sin embargo, fisiopatológicamente, no son las opciones más adecuadas, por lo que se requieren más estudios.
Referencia bibliográfica: Rosat Consiglio C, Cotugno N, Sardh F, Pou C, Amodio D, Zicari S et al. The Immunology of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children with COVID-19. medRxiv. 2020.
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