Immunity
Revisión de tema
Fecha de publicación: 16 de junio 2020
Resumido por: Rebeca Martínez Archer y Gal Saffati
Revisado por: Manuel E. Soto-Martínez MD. MSC.
Detección inmune innata de SARS-CoV-2
La respuesta inmune innata es la primera línea de defensa antiviral. En virus ARN, como SARS-CoV-2, las rutas de reconocimiento inician con la unión del virus a receptores de reconocimiento de patrones (PRRs). Con la activación de los PRRs, ocurre una cascada de señalización que estimula la secreción de citoquinas que, a su vez, activan programas antivirales en las células diana y potencian la respuesta inmune adaptativa.
Estudios han demostrado que los coronavirus (CoV) suprimen la liberación in vitro e in vivo de interferones (IFN) y logran un antagonismo de la inmunidad innata evitando el reconocimiento por parte de los PRRs.
La respuesta de IFN parece ser protectora en las etapas tempranas de la infección por SARS-CoV-2, pero se vuelve patogénica más tarde en el curso de la enfermedad, quizás porque estimula el aumento de receptores ACE2 en el epitelio de las vías aéreas, los cuales constituyen la principal vía de entrada celular del virus. Aunque los CoV bloquean las señales de IFN, pueden estar promoviendo otras vías inflamatorias que contribuyen a la tormenta de citoquinas observada en pacientes con COVID-19.
Células mieloides
Análisis de citometría de flujo en sangre periférica de pacientes sintomáticos con COVID-19 han demostrado un aumento en células T CD4+ activadas productoras de GM-CSF y monocitos inflamatorios CD14+HLA-DRlo.
Parece que las células mieloides están involucradas en la patogénesis de COVID-19, a pesar de su papel crítico en la detección temprana del virus y respuesta antiviral.
Células linfoides innatas
Se ha reportado una asociación entre la disminución de células NK en sangre periférica y la severidad de COVID-19. Datos sugieren que la vía CXCR3 podría facilitar el reclutamiento de células NK desde sangre periférica hasta los pulmones.
Activación de células NK en la inmunidad antiviral: la secreción de IgG1 e IgG3 en COVID-19 puede inducir la activación de células NK por medio de su unión a receptores Fc, lo cual puede provocar la secreción de citoquinas y lisis de células infectadas.
Alteración en el funcionamiento de células NK en infecciones por SARS-CoV-2: las células NK pulmonares carecen del receptor ACE2, por lo cual es improbable que puedan ser directamente infectadas por el virus. Datos sugieren que hay una alteración en la maduración o en la migración de células NK. Además, parece haber un aumento en algunos puntos de control inmunitario sobre células NK, lo cual disminuye su citotoxicidad.
Respuesta de células T
En pacientes con COVID-19, se ha reportado linfopenia, sobre todo de células T CD8, que parece relacionarse con la severidad y mortalidad de la enfermedad. Pacientes con síntomas leves típicamente se presentan con conteo de células T normal o ligeramente elevado. La linfopenia parece correlacionar con los niveles séricos de IL-6, IL-10 y TNF-α, que podrían inhibir la recirculación de células T en sangre al promover su retención en órganos linfoides y su adhesión al endotelio. Su reclutamiento al sitio de infección también puede reducir su presencia en sangre periférica.
Se demostró que en pacientes críticamente enfermos, hubo una reducción en las frecuencias de células T polifuncionales (productoras de más de una citoquina), niveles menores de producción de IFN-y y TNF-α tras su re-estimulación y disminución de la citotoxicidad de linfocitos T CD8 en casos severos de COVID-19.
Respuesta de células B
SARS-CoV-2 induce una respuesta robusta de células B, evidenciado por medio de la detección rápida y casi universal de anticuerpos IgM, IgG, IgA e IgG neutralizantes en los días posterior a la infección. La seroconversión de pacientes con COVID-19 inicia 7 a 14 días posterior al inicio de los síntomas.
Se detectaron IgG específicos a la proteína spike trimérica del SARS-CoV-2 hasta 60 días después del inicio de síntomas, pero sus niveles comenzaron a disminuir tras 8 semanas de haberse vuelto sintomáticos. Sin embargo, la protección a largo plazo podría ser mediada por células B de memoria reactivas.
Estudios sobre CoV comunes, SARS-CoV-1 y MERS-CoV indican que las respuestas de anticuerpos específicos se debilitan con el tiempo y, en el caso de CoV comunes, sólo aportan protección parcial frente a reinfecciones. Esto sugiere que la inmunidad a SARS-CoV-2 podría disminuir luego de una infección primaria.
Altos niveles de anticuerpos específicos se correlacionan con mayor neutralización del virus in vitro y tienen una relación inversa con la carga viral de los pacientes. Sin embargo, también se han asociado con un curso clínico más severo, lo cual sugiere que una respuesta robusta de anticuerpos es insuficiente para evitar una enfermedad severa.
No hay evidencia de que anticuerpos desarrollados naturalmente contra SARS-CoV-2 contribuyen a la patogénesis de COVID-19.
Predictores de riesgo y severidad
Según Zhao et al. al comparar los grupos sanguíneos ABO, encontraron que el grupo A estaba asociado a un mayor riesgo de infectarse con el SARS-CoV-2, mientras que el grupo O poseía el menor riesgo.
Varios estudios han caracterizado ciertos polimorfismos genéticos que parecen influir en la susceptibilidad de adquirir el virus. Dichas variantes genéticas impactan la expresión de ciertos genes que posee un papel mediador en la entrada viral a la célula huésped, como el ACE2 (receptor del SARS-CoV-2) y el TMPRSS2 (activador de la proteína spike).
El aumento en marcadores inflamatorios como la procalcitonina, IL-6 y la proteína C reactiva se asocian a mayor severidad y se correlacionan con la prognosis.
La linfopenia es un marcador de prognosis aún en las etapas tempranas de la enfermedad. Tan et al. propuso que el recuento linfocítico <20% en el día 10-12 desde el inicio de síntomas y <5% en los días 17-19 tuvieron los peores pronósticos.
Terapias
Una molécula llamada HTCC (N-(2-hydroxypropyl)-3-trimethylammonium chitosan chloride), que había demostrado reducir la infección por el coronavirus HCoV-NL63, también demostró que inhibe el MERS-CoV y el SARS-CoV-2 en epitelio respiratorio humano.
El Remdesivir inhibe la ARN polimerasa ARN-dependiente, necesaria para la replicación viral. En macacos se demostró que reduce la carga viral y los síntomas de neumonía. Dicho estudio proporcionó suficiente evidencia de que si el remdesivir se administra tempranamente puede ser efectivo tratando infecciones por el SARS-CoV-2.
Un pequeño ensayo controlado aleatorizado en China con 237 casos severos de COVID-19 en el que se comparó el remdesivir contra el placebo, no demostró diferencia significativa en el tiempo de mejoría clínica.
Por otro lado, resultados preliminares de un ensayo controlado aleatorizado por parte del NIAID en el que se incluyeron más de 1000 pacientes, se vio que el remdesivir disminuye el tiempo de recuperación de 15 a 11 días.
Uno de los ensayos clínicos más tempranos que evaluaron el papel de la hidroxicloroquina (HCQ) contra el COVID-19 reportó que la HCQ en monoterapia o bien en conjunto con la azitromicina reducía la carga viral. Sin embargo, es importante notar que dicho estudio carecía de grupo control.
Un metaanálisis que incluía varios artículos respecto al uso de la HCQ en pacientes con COVID-19 no encontró beneficio clínico en pacientes que recibían HCQ (Shamshirian et al., 2020).
Respecto al uso de corticoesteroides, los datos actuales vienen de estudios observacionales que demuestran un beneficio clínico modesto o bien no muestran beneficio alguno.
El uso plasma convaleciente parece asociarse a una mejor evolución clínica pero se necesitan ensayos clínicos randomizados para confirmarlo.
Vacunas
Se ha demostrado que la proteína S del SARS-CoV-1 induce una inmunidad humoral y celular robusta, incluyendo el desarrollo de anticuerpos específicos y de inmunidad dependiente de células T. Dicha proteína S también está presente en el SARS-CoV-2 lo que supone una base sólida para desarrollar una futura vacuna.
Uno de los desafíos más grandes es que al SARS-Cov-2 expandirse rápidamente en una escala global, se han tomado y se seguirán tomando muchos atajos en el desarrollo por la urgencia de la misma.
Bibliografía: Vabret N, Britton GJ, Gruber C, Hegde S, Kim J, Kuksin M, et al. Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity [Preprint] 2020. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002
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