Biomedicine and pharmacotherapeutics
Artículo de revisión
Fecha de publicación: 30 de junio de 2020
Resumido por: Yirlany Padilla Ureña. Interna universitaria de la UCR.
Revisado por: Manuel E. Soto Martínez, MD MSc.
Introducción
A pesar de la extensa investigación, actualmente no existe una vacuna efectiva disponible contra el SARS-CoV-2. La enfermedad por el nuevo coronavirus (COVID-19) se ha convertido en uno de los mayores desafíos en materia de salud pública. Distintas clases de medicamentos, algunos usados ya para tratar otras enfermedades, están siendo valoradas basándose en el conocimiento clínico obtenido de los pacientes infectados.
Infección
El SARS-CoV-2 se transmite de humano a humano por secreciones del tracto respiratorio y posiblemente por vía fecal-oral. La ruta dominante de diseminación es mediante la transmisión aérea y la mejor manera de prevenir esta es evitando la exposición al virus: lavado de manos/uso de alcohol en gel, uso de mascarillas faciales, protocolo de tos y estornudos, distanciamiento social y limpieza y desinfección de las superficies usadas frecuentemente.
Replicación
El virus puede entrar a la célula blanco mediante 2 mecanismos: vía endosomas o fusión con la membrana plasmática. En ambos casos, el primero paso consiste en la unión de la proteína la proteína spike (S) del SARS-CoV-2 con su receptor de entrada, la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La proteína S puede activarse mediante la catepsina L o por la serinproteasa transmembrana 2 (TMPRSS2). Una vez dentro de la célula, el ARN viral es liberado y empieza la traducción de poliproteínas no estructurales, las cuales cumplen una función crítica en la síntesis del ARN viral genómico y subgenómico. El ARN subgenómico es transcrito y traducido por ribosomas unidos al retículo endoplásmico, lo cuál resulta en la producción de proteínas estructurales, las cuales son esenciales para el ensamblaje de nuevos viriones.
Las nucleocápsides y el ARN genómico permanecen en el citoplasma y posteriormente ocurre el ensamblaje entre estos componentes y las proteínas estructurales. Finalmente, el virión es liberado de la célula mediante exocitosis e inicia un nuevo ciclo de replicación.
Implicaciones clínicas
Se presenta con síntomas y signos de neumonía viral: fiebre, tos, cefalea, mialgias y disnea. Adicionalmente, presentan síntomas gastrointestinales y pérdida del olfato. La gravedad de la enfermedad se asocia a condiciones del huésped como edad, sexo y comorbilidades.
Terapéutica actual relacionada a la fisiopatología de la enfermedad
Considerando el conocimiento actual es posible reconocer 3 fases en la historia natural de la enfermedad.
- Primera fase: está relacionada con el inicio de la enfermedad y se caracteriza por síntomas tipo influenza leves-moderados. En esta etapa el virus puede detectarse por RT-PCR y la mayoría de pacientes son asintomáticos, pero dependiendo distintos factores puede evolucionar a la segunda fase.
- Segunda fase: se conoce como la fase pulmonar. Desarrollan síntomas y signos de neumonía, opacidades pulmonares, hipoxemia grave asociada a compliance respiratoria casi normal. Dependiendo de la gravedad de esta fase, los pacientes pueden mejorar o progresar a la fase 3.
- Fase 3: esta fase se caracteriza por hiperinflamación y sepsis pulmonar. Los pacientes generalmente requieren una unidad de cuidados intensivos (UCI) y la mayoría no logra recuperase y muere.
Uno de los abordajes para encontrar un fármaco efectivo contra el SARS-CoC-2 ha sido probar fármacos diseñados para otros diagnósticos, entre ellos están los antivirales, antiinflamatorios/inmunomoduladores y plasma convaleciente.
1. Azitromicina
Tiene actividad antiinflamatoria y ha demostrado inducir la respuesta por interferón tipo I y III. Existe evidencia preliminar que el uso de esta en distintos regímenes de tratamiento puede influenciar el curso de la infección, sin embargo, se necesitan ensayos controlados aleatorizados para confirmar estos datos preliminares.
2. Cloroquina e hidroxicloroquina
Previo a COVID-19 esta droga ya había demostrado actividad in vitro para inhibir la replicación del SARS-CoV. La primera indicación vino de un reporte durante el brote en China. En este estudio se encontró que podía inhibir la exacerbación de neumonía, mejorar los hallazgos pulmonares y disminuir la duración de la enfermedad. Sin embargo, un estudio multinacional con información de 617 hospitales en 6 continentes demostró que no es posible confirmar un efecto beneficioso del uso de estas drogas.
Los mecanismos propuestos son: previne la unión de la proteína S al receptor, aumenta el pH de organelas celulares evitando la endocitosis e interfiriendo en el transporte del virion y altera el ensamblaje viral y síntesis proteica.
3. Ivermectina
Puede interferir en la replicación viral y ensamblaje de viriones. Sin embargo, se ha observado que inclusive con dosis máximas no alcanza el 50% de la concentración inhibitoria necesaria (IC50) en plasma, lo que hace menos probable que tenga efectos a nivel pulmonar.
4. Antivirales
La combinación de Lopinavir/Ritonavir ha demostrado en algunos estudios reducción de la mortalidad, tasa de intubación, carga viral y riesgo de evolución clínica tórpida. El Remdesivir es un agente antiviral de amplio espectro con actividad in vitro e in vivo contra los coronavirus causantes de MERS y SARS. Ha demostrado un potente bloqueo contra el SARS-CoV-2 aún en concentraciones bajas, pero los beneficios clínicos observados no son estadísticamente significativos.
El Favipiravir interfiere en el ensamblaje de virus ARN. In vitro ha demostrado actividad contra el SARS-CoV-2 y pacientes con COVID-19 tratados con este han mostrado una tasa de recuperación mayor que aquellos tratados con umifenovir. Además, se asocia a aclaramiento viral más rápido, mejoramiento de las imágenes pulmonares y menores efectos adversos que el grupo tratado con Lopinavir/Ritonavir.
5. Nitaxozanida
Tiene actividad viral de amplio espectro y se han hecho recomendaciones sobre el potencial uso de esta, además, tiene un buen perfil de seguridad, sin embargo, se necesita más evidencia en cuanto a efectos hepatorrenales y cardiovasculares.
6. Corticosteroides
Son efectivos en el tratamiento de síndrome de distrés respiratorio agudo. El uso en COVID-19 reduce la mortalidad, mejora la evolución clínica y disminuye la duración de la enfermedad. El uso de dexametasona se asocia a reducción de muertes en pacientes ventilados y con oxigenoterapia.
7. Anticoagulantes
La coagulación intravascular diseminada se observa frecuentemente en pacientes que mueren a causa de COVID-19. El uso de heparina en pacientes con coagulopatía disminuye la mortalidad, mejora la relación presión parcial de oxígeno/fracción inspirada de oxígeno (PaO2/FiO2) y, además, se sugiere que tiene propiedades antiarrítmicas.
8. Terapias antiinflamatorias
Además del virus como tal, la mortalidad por COVID-19 se asocia a una respuesta proinflamatoria exagerada. Anakinra, un antagonista del receptor recombinante de IL-1 se asoció a mejoría clínica y perfil seguro en pacientes con COVID-19 moderado/grave. Otros agentes como Barcitinib, Tocilizumab e interferón 1 beta (IFN-1β) han demostrado mejoría clínica en pacientes críticos y reducción de la mortalidad.
9. Inhibidores de la ECA (IECA) y antagonistas del receptor de angiotensina (AT1R)
Ambos podrían mitigar los efectos deletéreos de la activación del AT1R y por ende disminuir la inflamación y lesión pulmonar. Sin embargo, el impacto real en la enfermedad respiratoria aguda grave no está bien establecido y existen resultados contradictorios en la literatura. A pesar de las controversias, todo paciente que tome estos medicamentos regularmente debe continuarlos.
10. Plasma convaleciente
La transfusión de plasma convaleciente puede prevenir la infección o disminuir la gravedad clínica en individuos con reciente exposición. Existen beneficios clínicos preliminares en cuanto a mejoría de síntomas como fiebre, tos y dolor torácico.
11. Vitamina C, vitamina D, Zinc
La vitamina C potencializa el sistema inmune. Se ha reportado que dosis altas intravenosas de vitamina C han sido usadas de manera exitosa en el tratamiento de pacientes con COVID-19 moderado/severo. La vitamina D por su parte ha mostrado ofrecer protección contra infecciones respiratorias agudas, pero cuando se usan frecuentemente (a diario).
El zinc ha mostrado actividad antiviral y además, actúa como agente antiinflamatorio. Se considera como terapia de soporte para COVID-19, sin embargo, no hay dosis estándar establecida.
12. Vacunas
Actualmente hay varios ensayos clínicos sobre el desarrollo de vacunas corriéndose. Las vacunas generalmente se basan en un vector adenovirus y la proteína S. El objetivo de los estudios es determinar seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad. Se ha observado aumento significativo de anticuerpos neutralizantes al día 14 tras la administración de la vacuna y una respuesta celular T específica a los 14 días.
Conclusión
Solo los ensayos clínicos controlado aleatorizados pueden proveer información exacta y generalizada sobre la seguridad y efectividad de los distintos fármacos para tratar pacientes infectados por SARS-CoV-2.
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